抗HER2抗体チューブリン重合阻害剤複合体「カドサイラ」―中外製薬㈱―

乳がん治療の抗体薬物複合体

　カドサイラ点滴静注用（一般名・トラスツズマブ エムタンシン；遺伝子組換え）は，HER2（ヒト上皮増殖因子受容体２型）陽性の手術不能又は再発乳がん治療に用いる「抗体薬物複合体」である。抗HER2ヒト化モノクローナル抗体と細胞傷害性薬物が，安定したリンカーを介して結合している。HER2を発現する細胞に結合し，抗体薬によるHER2シグナルの伝達阻害作用と抗体依存性細胞傷害（ADCC）作用，細胞傷害性薬物によるチューブリン重合阻害作用で抗腫瘍効果を示す。海外臨床試験では進行・再発乳がん患者の全生存期間を既存治療よりも有意に延長した。副作用は倦怠感，悪心，血小板数減少など。重大な副作用として間質性肺疾患，心障害などがある。

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　乳がん患者の約20％がHER2陽性とされ，細胞増殖のシグナル伝達が活性化している。このHER2を標的とし，シグナル伝達の阻害とADCC作用で抗腫瘍効果をもたらすのが抗HER2抗体薬である。

　かつてHER2陽性は予後不良因子と見られていたが，トラスツズマブを始めとする抗HER2療法が標準治療となった今日では，HER2陽性例は有望な治療手段があるサブタイプと言える。

　有害事象についても，細胞傷害性薬剤で見られる脱毛など，患者のQOLに影響を及ぼすものが低減されている。

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　カドサイラは抗HER2抗体トラスツズマブと細胞傷害性薬物DM1を，リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体，すなわち抗HER2療法と細胞傷害性化学療法の融合形である。それにより，薬剤を腫瘍細胞に選択的に作用させ，正常組織への影響を最小限に抑えようというものだ。抗体薬物複合体は血液がんでは10年前に実用化されているが，固形がんではカドサイラが初めてとなる。

　同剤はHER2に結合して細胞内に取り込まれた後に分解され，DM1（を含む代謝物）を遊離する。DM1はメイタンシノイドに分類される薬物で，G2/M期での細胞周期の停止およびアポトーシスを誘導する。トラスツズマブによるシグナル伝達阻害作用，ADCC作用も発現する。

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　海外第Ⅲ相試験「EMILIA試験」は，HER2陽性進行・再発乳がんを対象に行われた。タキサン系薬およびトラスツズマブの治療歴のある患者約1,000人が組み入れられた。対照はカペシタビン（代謝拮抗薬）＋ ラパチニブ（HER2チロシンキナーゼ阻害薬）併用療法とし，無作為に２群に分けて投与した。

　その結果，無増悪生存期間は，カドサイラ群は9.6カ月（中央値，以下同），対照群は6.4カ月でカドサイラ群が有意に延長していた。全生存期間についても，30.9カ月対25.1カ月とカドサイラ群が有意に延長していた。

　カドサイラ群の副作用は490例中427例（87.1％）に認められ，主なものは倦怠感（41.0％），悪心（33.7％），血小板数減少（ 29.6 ％ ），AST 増加（ 20.4 ％ ），ALT増加（16.1％）などだった。

　有害事象の発現率を比較すると，Grade3以上の有害事象，治療中止となった有害事象はカドサイラ群の方が低かった。Grade3以上の有害事象でカドサイラ群に多かったのは血小板減少症など，対照群では下痢，手掌・足底発赤知覚不全症候群などだった。

　カドサイラの重大な副作用として間質性肺疾患，心障害，過敏症，末梢神経障害などに注意を要する。

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　進行・再発後の乳がんの治療は，延命とQOLの改善を目的に再発部位，前治療から再発までの期間，HER2陽性か否か，ホルモン感受性などの因子に基づいて選択するのが一般的だ。

　米NCCN（国立総合がんネットワーク）のガイドライン（2014年ver.3）では，HER2陽性の進行・再発患者の1次治療に抗HER2療法２剤（ペルツズマブ，トラスツズマブ）とタキサン系薬の３剤併用療法を挙げている。その後の２次治療はHER2標的治療を続けるものとし，カドサイラを「望ましい」選択肢として掲げている。

　日本乳癌学会の「科学的根拠に基づく乳癌診療ガイドライン2013年版」においても，トラスツズマブ投与中もしくは投与後に病勢が進行したHER2陽性転移・再発乳がんに対して「抗HER2療法の継続や再投与は勧められる」とした上で，カドサイラを選択肢に挙げている。

　カドサイラをめぐっては，乳がん手術の補助化学療法の第Ⅲ相試験や胃がんに対する第Ⅱ/Ⅲ相試験も国内外で行われている。固形がんに対してどこまで抗体薬物複合体の可能性が広がるか，今後のデータの蓄積が注目される。

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▷効能・効果
HER2陽性の手術不能又は再発乳癌

▷用法・用量
通常，成人にはトラスツズマブ エムタンシン（遺伝子組換え）として１回3.6mg/kg（体重）を３週間間隔で点滴静注する。

▷薬価
100mg１瓶　235,108円
160mg１瓶　373,945円

（佐賀 健）

MEDICAMENT NEWS　第2196号　5月25日