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ISBN 978-4-89801--
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新薬展望

  • MNバックナンバー

本態性血小板血症治療剤「アグリリン」―シャイアー・ジャパン㈱―

2015年11月25日

血小板産生を抑制

 昨年発売されたアグリリンカプセル(一般名・アナグレリド塩酸塩水和物)は本態性血小板血症(ET)の治療剤である。血小板前駆細胞である巨核球に選択的に作用し,血小板産生を抑制する。長期にわたる血小板減少効果を示す。また,血栓性,出血性双方の事象が懸念されるこの疾患に対して,海外臨床試験で既存薬に劣らぬイベント抑制効果が認められた。1日2回投与から開始する。副作用は貧血,頭痛,動悸など。重大な副作用に心障害などがある。

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 ETは骨髄増殖性腫瘍の1つで,巨核球前駆細胞が過剰に増殖し,骨髄で巨核球の過形成をきたして血小板が増加する疾患である。まれに骨髄線維症や急性白血病に移行することもあるが,ETそのものの予後は良好である。ただし,血小板が増えることは,脳梗塞や心筋梗塞など血栓症のリスクとなる。さらに,血小板数が150万/μLを超えると今度は出血傾向となる(Barbuiら,2011年)。

 ET診断時の年齢は30代と60代にピークがある。頭痛,めまい,耳鳴りなどの微小循環症状,脾臓腫大などの症状も現れる。

 特筆すべきことに,虚血性脳卒中患者(n=2,538)の後ろ向き研究で,ET患者が10例13イベント(0.5%)含まれ,しかも,8例は脳卒中発症後にETと診断されていた(Katoら,2015年)。脳卒中の発症が年間13万例(発症率0.1%)とすると,その中にETが600~700例含まれていることになる。

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 ETの治療は細胞減少療法と抗血栓療法からなる。患者の年齢や血栓症の既往,血小板数などをもとにこれらの治療の要否を判断する(日本血液学会編「造血器腫瘍診療ガイドライン」)。大まかには,▷60歳以上▷血栓症の既往▷血小板数150万/μL以上――のいずれかを満たす患者は血栓症の高リスク群と判断し,細胞減少療法と低用量アスピリンの投与を行う。血小板数は40万/μL未満あるいは60万/μL未満を目標にするとされる。

 一方▷60歳未満▷血栓症の既往がない▷血小板数150万/μL未満――のすべてを満たす患者は血栓症の低リスク群として,定期的な経過観察のみを行うこととされている。

 細胞減少療法としては,長い間抗がん剤のヒドロキシカルバミド(ヒドロキシウレア)が用いられ,不応・不耐容の患者にはブスルファンなどのアルキル化剤が用いられてきた。ヒドロキシカルバミドは骨髄機能を抑制するため,血小板だけでなく汎血球減少をきたす。それに伴う貧血,感染症などが課題となる。長期投与による2次発がんのリスクも懸念される(前出のガイドライン)。

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 アグリリンは,ホスホジエステラーゼ(PDE)3阻害活性を有する血小板凝集阻害剤として開発されていたが,被験者に血小板数減少が認められたことから開発方針が変更された。詳細は未解明だが,巨核球の分化や成熟を抑制し,血小板産生を抑制すると推定されている。DNA合成の阻害作用はなく変異原性がないので,薬剤による2次発がんの懸念はないと考えられる。

 国内第Ⅲ相試験はヒドロキシカルバミドに不応または不耐容で血栓性・出血性事象のリスク因子を有するET患者53例を対象に,アグリリンを12カ月間投与した。その結果,67.9%の患者が規定の血小板減少効果(投与3カ月後以降に60万/μL未満を4週間以上持続)を達成した。前治療不応群(n=19)では,平均血小板数は3カ月後にベースラインから半減し,12カ月後も減少効果が維持された。

 副作用は53例中49例(92.5%)に認められ,貧血(49.1%),頭痛(43.4%),動悸(34.0%),下痢(22.6%),末梢性浮腫(22.6%)などだった。

 化学療法歴のないET患者259例を対象とした海外第Ⅲ相試験「ANAHYDREAT試験」では,血小板数コントロールおよび血栓性・出血性イベントの発現抑制においてヒドロキシカルバミドと非劣性で,安全性は優れていることが示された。

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 国内外の臨床成績から,アグリリンは新規診断の患者,既存薬で効果不十分または副作用により投与継続が困難な患者,細胞減少療法が必要であるものの既存薬(抗がん剤)の安全性への懸念から導入を控えていた患者などに用いることが考えられる。

 アグリリンの副作用の頭痛,動悸,下痢,末梢性浮腫などは,薬理作用であるPDE3阻害作用に基づく。多くは無治療経過観察,減量・休薬,対症療法で対処可能と見られる。重大な副作用の1つにQT延長があり,定期的な心機能検査の施行が求められる。また,血小板凝集抑制作用を有するため,アスピリンとの併用で出血の危険性が増大する恐れがあり,併用には注意する。

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▷効能・効果
本態性血小板血症

▷用法・用量
通常,成人にはアナグレリドとして1回0.5mgを1日2回経口投与より開始する。なお,患者の状態により適宜増減するが,増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として0.5mgずつ行い,1日4回を超えない範囲で分割して経口投与すること。ただし,1回用量として2.5mgかつ1日用量として10mgを超えないこと。

▷薬価
0.5mg1カプセル 774.40円

 

(佐賀 健)

MEDICAMENT NEWS 第2213号 11月15日